La thérapie génique : Qu’est-ce que c’est ?

 

La thérapie génique depuis quelques années est considérée comme un progrès médical révolutionnaire. Après de nombreuses découvertes, elle se révèle comme étant un grand espoir pour soigner des maladies comme les maladies monogéniques, cardiovasculaires ainsi que les cancers.

 

La thérapie génique consiste à insérer une copie fonctionnelle du gène défectueux, préparée en laboratoire, dans la cellule pour que cette dernière puisse à nouveau assurer son rôle au sein de l’organisme. On peut aussi modifier l’expression d’un  gène ou le renforcer pour ainsi permettre à l’organisme de créer lui-même ses propres anticorps pour lutter contre la maladie. Il existe cependant plusieurs types de thérapies géniques, et plusieurs techniques pour la réaliser en fonction du but escompté. Ainsi, lorsque l’on parle aujourd’hui de thérapie génique, il s’agit plutôt d’un principe général visant à modifier un gène qu’à une technique précise.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Un peu d’histoire… Quand la thérapie génique devient réalité :

 

Ce long parcours débute dans les années 50 alors que les scientifiques parlent déjà de modifier le patrimoine génétique des cellules humaines pour soigner des maladies. Cependant, à cette époque les connaissances sur le génome restent encore trop sommaires et ne permettent pas la mise en application de ces modifications de gènes. Puis, dans les décennies qui ont suivi, le développement des biotechnologies a permis d’envisager ces manipulations de l’ADN. Petit à petit, les scientifiques en apprennent de plus en plus sur la fonction des gènes et leur rôle dans certaines maladies. Ils découvrent d’ailleurs un moyen de transférer des gènes dans les cellules grâce aux vecteurs et en s’appuyant sur l’utilisation des virus.

C’est grâce à tous ces progrès qu’a lieu en 1989, le premier essai de thérapie génique sur l’homme, mené par le professeur américain Steven Rotenberg sur des patients atteints du cancer. L’essai est basé sur l’injection de lymphocytes T modifiés, aux patients. S’en suivent de nombreux essais dans des domaines différents mais plus particulièrement contre les cancers et les maladies monogéniques. Les effets attendus de cette nouvelle stratégie thérapeutique semblent si extraordinaires qu’ils suscitent une vague d’emballement. Celle-ci retombe cependant assez vite puisque les résultats sont loin d’être ceux espérés…

C’est dans les années 2000 qu’a lieu la première victoire thérapeutique de thérapie génique sur des enfants atteints d’immunodéficience combinée sévère, plus souvent appelés “bébés bulles”. Des études avaient permis de découvrir le gène déficient responsable de la maladie ainsi qu’un vecteur pour leur administrer le gène fonctionnel. Dix ans plus tard, huit des neuf enfants traités sont en vie et suivent une scolarité normale.

 

Quelles sont les différentes thérapies géniques ?

 

Il existe à nos jours deux types de thérapie génique, mais seulement l’une d’entre elle est utilisée sur l’homme : la thérapie génique somatique.

Elle consiste à introduire un gène uniquement dans les cellules non sexuelles appelées cellules somatiques. Chaque cellule possède ses propres fonctions. C’est pourquoi la thérapie introduit seulement un gène fonctionnel dans les cellules de l'organe défectueux. Ces modifications ne concernent que les cellules non sexuelles, elles ne sont donc pas héréditaires et n’impliquent que le patient traité. Au départ cette thérapie a été développée pour soigner des maladies monogéniques, qui ne s’attaquent qu’à un seul gène, mais désormais le champ d’action s’est beaucoup étendu puisque des essais cliniques ont été réalisés sur de nombreuses maladies.

La thérapie génique germinale en revanche, vise à modifier les cellules sexuelles. Elle modifierait alors le patrimoine génétique des ovules et des spermatozoïdes, les modifications se transmettraient alors à tout la descendance du patient. Cette thérapie cause de nombreux problèmes d’éthique et reste interdite dans de nombreux pays comme la France.

 

Quelles sont les différentes techniques ?

 

Les protocoles de thérapie génique varient en fonction du type de maladies et des objectifs à atteindre. Cependant le principe reste le même puisqu’il vise à modifier génétiquement les cellules des patients.

Pour se faire il existe alors deux méthodes :

 

• la technique in vitro/ex vivo : elle consiste dans un premier temps à prélever les cellules du patient, ces cellules sont ensuite mises en culture pour effectuer le transfert de gène. Lorsque les cellules traitées commencent à exprimer le gène fonctionnel elles sont réimplantées par injection intraveineuse au patient.

 

• la technique in vivo : elle consiste à implanter le gène fonctionnel directement dans l’organisme, grâce à un vecteur qui le transporte vers la cellule défectueuse. Le gène peut être injecté dans le circulation sanguine ou au niveau d’un organe ou d’un tissu. Cette technique est utilisée lorsque les cellules sont impossibles à isoler ou à cultiver, comme certaines cellules de notre cerveau.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Que sont les vecteurs ? A quoi servent-ils ?

 

Pour que le gène fonctionnel puisse palier le dysfonctionnement génétique qui cause la maladie, il doit parvenir au noyau de la cellule à traiter. Pour cela, il doit passer de nombreux obstacles de notre organisme. Les chercheurs ont alors pensé aux virus, puisque ceux-ci parviennent à franchir les protections, comme les barrières tissulaires ou les membranes cellulaires, dressées par le corps en cas d’introduction d’ADN étranger dans son génome. De plus ils peuvent introduire leur matériel génétique dans les cellules qu’ils infectent. Mais bien évidemment les virus ne doivent présenter aucun danger pour les patients, ils sont alors modifiés génétiquement, les séquences nécessaires à leur réplication et leur virulence leurs sont retirées pour qu’ils ne puissent plus se multiplier et soient plus inoffensifs.

Les vecteurs sont répertoriés en deux grandes catégories, les vecteurs viraux et les non-viraux.

Les vecteurs viraux ont été obtenus à partir de virus rendus non réplicatifs, ils sont particulièrement efficaces puisque le mode d’infection propre au virus a été conservé. Cependant ils peuvent tout de même causer des problèmes de toxicité voire d’immunogénicité. Plusieurs types de vecteurs viraux ont été mis au point, présentant chacun ses avantages et ses inconvénients. Les virus diffèrent en fonction de la taille de la séquence qu’ils peuvent transférer, du type de cellules qu’ils peuvent infecter, de la stabilité du transfert du gène lors de l’intégration du vecteur dans le génome de la cellule hôte, de la perte ou non du vecteur lors de la réplication, ou encore de sa toxicité.

 

A ce jour, les vecteurs viraux les plus utilisés sont :

 

• les rétrovirus : ce sont des virus à un brin d’ARN enveloppés, ils peuvent intégrer leur matériel génétique de façon permanente au sein de la cellule infectée et contenir une grande quantité d’ADN exogène. Les rétrovirus sont utilisés selon la technique ex vivo, grâce à un récepteur ils pénètrent dans le cytoplasme de la cellule, ils doivent ensuite rejoindre le noyau. Cela ne peut se faire que lors de la mitose puisque la membrane du noyau est momentanément rompue.

 

• les adénovirus : ce sont des virus à double brin d’ADN non enveloppés, ils sont de grande taille et permettent de transférer une quantité importante d’ADN, ils peuvent aussi infecter une variété importante de cellules même si elles ne sont pas en phase de mitose. Cependant, les adénovirus ont tendance à provoquer de fortes réactions immunitaires et à disparaître au fur et à mesure des divisions cellulaires, il faut alors les administrer de façon répétée.

 

• les adéno-associated virus (AAV) : ce sont des virus non pathogènes, cependant ils sont de petite taille et ne peuvent se répliquer seuls, ils doivent être associés à un adénovirus ou à un virus de l’herpès. Un autre problème se pose puisque, une fois que l’AAV est modifié par l’introduction du gène médicament il perd sa capacité à infecter les cellules en dehors de la phase de mitose.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Les vecteurs non-viraux sont des vecteurs synthétiques créés par l’homme qui permettent de transporter une plus grande quantité d’ADN avec en même temps plus de sécurité car ils présentent un risque de toxicité moindre. Ces vecteurs synthétiques sont basés sur le transfert d’acides nucléiques nus associés à des composés chimiques pour les stabiliser et faciliter leur passage à travers les membranes jusqu’au  noyau. Cependant, même si la pénétration in-vitro des vecteurs dans les cellules fonctionnent, les résultats in vivo sont encore décevants, les vecteurs seraient retenus par les filtres du corps tels que le foie ou les poumons. Il faudrait alors que la recherche dans la chimie et biochimie avance pour corriger les défauts actuels des vecteurs synthétiques.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Les vecteurs sont donc indispensables à la thérapie génique puisque se sont eux qui permettent au gène fonctionnel d’atteindre le noyau de la cellule à traiter dans l’objectif de soigner la maldie.

 

 

L'éthique et la thérapie génique :

 

Il existe dans le monde  plus de 6 000 maladies génétiques que nous ne savons pas soigner pour des raisons liées a peu de découverte ou encore a un manque d’argent pour financer les recherches qui sont coûteuses. Les dernières statistiques sur les essais cliniques de thérapie génique datent de 2008 et fond état de 1 472 essais cliniques de thérapie génique dans le monde entier dont 39 en France. Comme nous avons pu le voir précédemment il existe plusieurs techniques de thérapie génique et certaines posent plus de problèmes que d’autres au niveau de l'éthique.

 

Quelles sont les règles d’éthiques  à respecter pour réaliser un essai clinique ?

 

Il existe 4 règles principales à respecter dans ce domaine :

• Le principe d’autonomie : les patients doivent accepter de participer à l’essai clinique en connaissance de causes, c’est à dire que les médecins se doivent de tenir leurs patients informés des risques qu’ils peuvent encourir lors de l’essai clinique auquel ils vont participer.

• Le principe de bienfaisance : les essais cliniques réalisés doivent être à but non lucratif et doivent permettre de guérir ou de diminuer les effets de la maladie du patient. Ces essais ne doivent pas permettre à une personne qui n’est pas atteinte d’une maladie de pouvoir améliorer certaine partie du corps humain comme les performances sportives.

• Le principe de futilité : les équipes qui réalisent les essais cliniques doivent utiliser les moyens strictement nécessaires au but de l’essai clinique et ne doivent pas utiliser tous les moyens possibles et inimaginables afin d’obtenir des résultats attendus.

• Le principe de la justice distributive : les moyens financiers mis a disposition des essais cliniques doivent être raisonnable afin de ne pas empêcher d’autres activités  scientifiques de se développer.

 

Quels sont les problèmes d'éthiques rencontrés ?

 

La thérapie génique ne rencontre pas toujours un grand succès, les essais cliniques réalisés sur des animaux n’ont pas les mêmes succès fulgurants que ceux réalisés par la suite sur les hommes.

 

Au niveau de la thérapie génique somatique…

 

La thérapie somatique pose des problèmes éthiques à cause des vecteurs qui sont utilisés pour réinjecter le gène sain qui est défectueux dans le corps du patient. Les vecteurs sont parfois des virus comme pour la maladie de l’amaurose de Leber ou encore la DICS. Cependant il arrive que le virus se développe au sein de l’organisme ou se retrouve au mauvais endroit ce qui provoque de graves effets secondaires.

Le 17 septembre 1999, Jesse Gelsinger un patient d’un essai clinique visant à soigner la maladie appelée OTC décéde. C’est la première personne dont la mort est médiatisée, l’annonce de ce décès  dans les médias entraîne la découverte de 6 autres décès que la Food and Drug Administration (FDA) a cache alors qu’elle devait contrôler l’essai clinique. Lors d’une enquête plus approfondie sur le déroulement de l’essai clinique on a découvert plus de 600 problèmes graves qui ont encore une fois été passés sous silence.

Dans le cas du DICS de graves effets secondaires ont été observés dans les années 2000 lors du premier succès d’un essai clinique de thérapie genique. En effet en octobre 2002, un essai clinique réalisé ex-vivo et visant à guérir le DICS grâce à l’injection d’un gène sain a du être arrêté. L’un des dix patients participants à l’essai clinique a contracté la leucémie. Le gène sain introduit dans le corps par un virus s’est inséré près du gène responsable de la fabrication des cellules sanguines notamment les globules rouges et les lymphocytes entraînant le développement de la leucémie dans le corps du patient.

Plus tôt encore, lors des début de la thérapie génique des problèmes de ce type avaient déjà eu lieu.

Même si certains n’ont pas fait l’objet d’une forte médiatisation, la thérapie génique a connu des débuts difficiles et encore aujourd’hui des personnes restent sceptiques face à ces essais cliniques et aux risques auxquels les participants s’exposent.

 

Au niveau de la thérapie génique germinale...

 

A ce jour la thérapie génique germinale n’a pas fait l’objet d’essai clinique sur l’Homme et est celle qui pose le plus de problèmes au niveau éthique. Cette thérapie s’effectuant directement sur des cellules reproductrices ou sur  l’embryon, important au niveau institutionnel et notamment dans la religion, pose un véritable problème dans les débats politiques. En effet les pratiques qui doivent être envisagées ne doivent pas aller à l’encontre de l’avis du CCNE (Comité Consultatif National d'éthique). Cette technique de thérapie génique ne peut donc pas encore faire ses preuves sur l’Homme puisque des risques beaucoup plus importants que ceux de la thérapie génique somatique peuvent être encourus par les patients et notamment la modification du génome humain sur plusieurs générations.

 

 

Au niveau scientifiques…

 

Aujourd’hui les scientifiques n’ont pas assez de connaissances sur les effets secondaires de la thérapie génique, ainsi dans de nombreux pays et principalement en France, la réglementation des essais cliniques et de la thérapie génique en générale est très stricte. Même si cela ne plaît pas a tous les scientifiques, ces réglementations ont permis d'éviter de nombreux problèmes comme ceux que l’on a pu voir aux Etats Unis dès les débuts de la thérapie génique.

Il y a aussi le facteur de compétition, les institutions médicales veulent être les premières à montrer les résultats de leurs découvertes ou de leurs essais cliniques et parfois cette engouement peut amener a des erreurs médicales ou a des polémiques qui freinent la population.

 

Au niveau financier…

 

La thérapie génique demande un budget très élevé pour pouvoir réaliser des essais cliniques ce qui entraîne parfois de nombreuses polémiques car avant de pratiquer sur l’Homme il faut pouvoir être sûr que cela ne présente aucun risque ou presque et ces essais cliniques sur les animaux comme les chiens coûtent très chers.

 

Dans le Monde ...

 

Seule la thérapie génique somatique est donc légale dans le monde, cependant dans de nombreux pays elle est encore très réglementée notamment aux États-Unis ou les essais cliniques de DICS sont autorisés seulement lorsque le patient n’a plus aucune autres alternatives car elle présente un risque cancérigène.

 

Ainsi même si la thérapie génique est présentée comme une révolution pour les maladies génétiques, elle est parfois freinée par de nombreux problèmes éthiques.